彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 (DLBCL) 是非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 中最常見的亞型?？?CD20 單抗 (moAb) 利妥昔單抗聯(lián)合化療顯著改善了DLBCL的結(jié)局，目前認(rèn)為DLBCL在標(biāo)準(zhǔn)一線化學(xué)免疫治療方案R-CHOP下可治愈。然而事實(shí)上，只有部分患者可從這種治療中獲益，仍有30-40%的患者難治或在初始緩解后復(fù)發(fā)。

為了在一線治療中進(jìn)一步改善DLBCL患者的結(jié)局，過去十年中有許多學(xué)者進(jìn)行了努力，并使用復(fù)發(fā)/難治性 (R/R) 患者的新療法。基于此，意大利Strada Provinciale教授牽頭對截至2022年6月PubMed、NCCN和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)指南的論文以及主要國際會(huì)議論文集（例如ASH、ASCO和國際惡性淋巴瘤會(huì)議等）的摘要進(jìn)行文獻(xiàn)檢索并撰寫綜述，重點(diǎn)關(guān)注一線和復(fù)發(fā)/難治性晚期DLBCL中獲批和正在研究的新治療策略，文章發(fā)表于近日的《Cancer Treatment Reviews》（IF=13.608）?，F(xiàn)翻譯全文供大家參考。

一線治療中較R-CHOP提高療效

表1匯總了試圖改善DLBCL一線療效的幾種策略。

提高治療強(qiáng)度

改善一線治療的嘗試之一是使用更強(qiáng)化的化療方案。首個(gè)嘗試就是R-CHOP14，它與標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP21治療相比，通過縮短為每2周給藥一次而非標(biāo)準(zhǔn)的3周間隔試圖改善R-CHOP療效，但并未改善無進(jìn)展生存期 (PFS) 或總生存期 (OS)。

LNH03-2B研究（表1中的[2]）中，380例18-59歲未經(jīng)治療的DLBCL且aa-IPI評(píng)分等于1分的患者隨機(jī)接受標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP或R-ACVBP（利妥昔單抗、多柔比星、環(huán)磷酰胺、長春地辛、博來霉素和潑尼松）強(qiáng)化治療，每2周重復(fù)一次。具體而言，R-ACVBP方案包括4個(gè)周期R-ACVBP的誘導(dǎo)期，以及包含不同治療次序的后續(xù)鞏固期（2個(gè)周期甲氨蝶呤，4個(gè)后續(xù)周期利妥昔單抗聯(lián)合依托泊苷和異環(huán)磷酰胺，最后2個(gè)周期阿糖胞苷，每2周給予一次鞏固療程）。此外兩個(gè)研究組患者在前4個(gè)周期的第1天均接受鞘內(nèi)甲氨蝶呤治療。該試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)，R-ACVBP組3年估計(jì)無事件生存率 (EFS) 為81%，R-CHOP組為67%（風(fēng)險(xiǎn)比 [HR]= 0.56，p= 0.0035）；此外R-ACVBP組中也觀察到3年估計(jì)PFS率 (87% vs 73%；HR= 0.48) 和 OS 率 (92% vs 84%；HR= 0.44) 增加，但血液學(xué)副作用發(fā)生率同樣增加。該方案的積極作用是由于治療期間疾病進(jìn)展率較低，達(dá)到完全緩解的患者復(fù)發(fā)較少，但尚不知道R-ACVBP方案的哪個(gè)階段能改善結(jié)局。然而，盡管對比R-CHOP的結(jié)果為陽性，但R-ACVBP的價(jià)值也受到了阻礙，歸咎于僅在相對低危的亞組（即aa-IPI 1）中改善療效及其毒性增加而限制了廣泛使用。

大劑量化療 (HDC) 和自體干細(xì)胞移植 (ASCT) 作為一線治療鞏固治療的作用已被3項(xiàng)研究研究探討。在Chiappella等的DLCL04研究中（表1中的[3]），399例高危（aa-IPI評(píng)分2-3分）年輕患者（18-65歲）采用2 × 2析因設(shè)計(jì)（factorial design），隨機(jī)接受兩個(gè)不同劑量水平的利妥昔單抗劑量密集化療（R-CHOP或R-MegaCHOP）全療程治療，或短療程利妥昔單抗劑量密集化療后R-MAD（利妥昔單抗、高劑量阿糖胞苷、米托蒽醌和地塞米松）鞏固和大劑量BEAM化療（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法侖）后ASCT。該研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，達(dá)到了改善的2年無失敗生存率（移植組 71% vs 無移植組62%；HR= 0.65）。然而由于復(fù)發(fā)或進(jìn)展患者接受了HDC聯(lián)合ASCT的有效挽救治療，這兩組之間未觀察到5年OS差異 (78% vs 77%，HR= 0.98)。

其他兩項(xiàng)隨機(jī)研究也探索了HDC聯(lián)合ASCT相對于R-CHOP或R-CHOEP作為一線鞏固治療的作用，其結(jié)果相似。在第一項(xiàng)研究中，HDC和 ACST強(qiáng)化治療可改善PFS，但OS未改善，第二項(xiàng)研究則未顯示HDC優(yōu)于R-CHOEP?？傮w而言，這些結(jié)果不支持將HDC + ASCT作為預(yù)后不良DLBCL患者的一線策略。如 Le Gouill等所示，基于中期PET評(píng)估，該策略在R-CHOP緩解緩慢的特定患者中的作用有限。

Alliance/CALGB 50303研究（表1中的[7]）比較了6周期的DA-EPOCH-R（劑量調(diào)整的依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、多柔比星和利妥昔單抗）與標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP作為DLBCL 一線治療。與標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP相比，更強(qiáng)化的DA-EPOCH-R方案未顯示PFS（2年 PFS 率78.9% vs 75.5%）和OS（2年 OS 率86.5% vs 85.7%）改善，且毒性發(fā)生率增加。事后分析發(fā)現(xiàn)與R-CHOP組相比，IPI評(píng)分為3-5分的患者接受DA-EPOCH-R后PFS更優(yōu)但 OS 無獲益。值得注意的是，與歷史對照相比標(biāo)準(zhǔn)治療組的結(jié)局更有利，作者認(rèn)為這可能是由于患者選擇偏倚，從而可能掩蓋了特定高危亞組的潛在獲益。在一項(xiàng)回顧性研究中，Dodero等在114例雙表達(dá)DLBCL（即MYC和BLC2蛋白過表達(dá)）患者中評(píng)估相同的DA-EPOCH-R方案與R-CHOP方案。在整個(gè)研究人群中，這兩種方案的OS和PFS相似，但<65歲的患者中DA-EPOCH-R方案2年PFS為82%，顯著優(yōu)于R-CHOP，表明該方案在該特定患者中可能發(fā)揮作用；僅在年輕患者中顯示療效，這一結(jié)果可解釋為這些患者接受的化療累積劑量較高。

替代的CD20單抗

大型、隨機(jī) III 期GOYA研究（表1中的[9]）評(píng)估了二代抗CD20單抗奧妥珠單抗在DLBCL的療效。在研究中，1418例未經(jīng)治療的DLBCL隨機(jī)接受奧妥珠單抗+ CHOP (G-CHOP) 或標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP。兩組間未觀察到生存期差異（G-CHOP組3年 PFS 率為70%，R-CHOP組為67%）。因此，與濾泡性淋巴瘤不同，該數(shù)據(jù)不支持在這種情況下使用奧妥珠單抗。

R-CHOP+X

另一個(gè)不同且有吸引力的策略是在標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP中加入新型生物藥物 (‘X’)，無論是在誘導(dǎo)期還是作為維持期 (圖1)。

來那度胺在R/R DLBCL中顯示出活性，并且在II期單臂研究中顯示與 R-CHOP (即R2-CHOP) 聯(lián)合給藥在一線治療中有獲益，尤其是非GCB亞型。因此后續(xù)兩項(xiàng)隨機(jī)研究在未治療的 DLBCL中檢驗(yàn)了R2-CHOP并與R-CHOP進(jìn)行比較。ECOG-ACRIN 癌癥研究組的 II 期隨機(jī)研究E1412（表1中的[10]）納入349例患者，結(jié)果表明R2-CHOP組在ABC亞型DLBCL中OS和PFS均獲得改善。然而在 ROBUST III研究（表1中的[11]）（納入570例ABC-DLBCL 患者）中，添加來那度胺的給藥方案與E1412研究略有不同（ROBUST研究中每21天/周期的第1-15天給藥每日一次15 mg，而E1412研究中每個(gè)周期的第1-10天給藥每日一次25 mg），結(jié)果并未改善PFS，但在高危（IPI評(píng)分≥3）患者中R2-CHOP有PFS優(yōu)于安慰+/RCHOP的趨勢。

與之相似，在II期PYRAMID研究和III期REMoDL-B III期研究（表1中的[12，13]）中，硼替佐米+ R-CHOP (VR-CHOP) 同樣未能改善結(jié)局；后者研究還根據(jù)起源細(xì)胞 (COO) 分類對患者進(jìn)行分層，結(jié)局一致。有趣的是，R-CHO和 VR-CHOP治療組雙打擊患者30個(gè)月PFS率分別為38.9%和58.8%，但該結(jié)果來自事后分析，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

伊布替尼已在R/R ABC DLBCL中表現(xiàn)出值得關(guān)注的活性，可能與表征該COO亞型的B細(xì)胞受體和NF-κB模式的慢性活化有關(guān)。但比較伊布替尼+ R-CHOP組與安慰劑+ R-CHOP組的隨機(jī)III期PHOENIX研究結(jié)果令人失望，主要終點(diǎn) (EFS) 和次要終點(diǎn)均無顯著改善。一項(xiàng)事先計(jì)劃的探索性分析（表1中的[14]）顯示治療組與年齡間存在顯著交互作用：<60歲亞組中，伊布替尼+ R-CHOP組改善轉(zhuǎn)歸且安全性可控，而高齡亞組中加入伊布替尼與毒性增加相關(guān)，從而導(dǎo)致治療給藥受損和結(jié)局惡化。為了改善PHOENIX的結(jié)果，正在進(jìn)行的 III 期研究ESCALADE(NCT04529772) 限制性入組年輕未治療的non-GCB DLBCL 患者（年齡≤65歲），隨機(jī)接受R-CHOP 或R-CHOP +阿可替尼治療。

最近，POLARIX研究（表1中的[15]）探索了一種改良方案，其中長春新堿被Polatuzumab vedotin取代(pola-R-CHP)；由于神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)重疊而從治療方案中排除了長春新堿。在這項(xiàng)III期安慰劑對照研究中，與標(biāo)準(zhǔn) R-CHOP 相比，pola-R-CHP降低了既往未經(jīng)治療的中/高危DLBCL（IPI評(píng)分≥2）患者的進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)，2年PFS為76.7% vs 70.2%(HR= 0.73)；探索性亞組分析顯示，年齡<60歲、GCB DLBCL、大包塊或 IPI 低評(píng)分患者無明顯獲益。此外兩組之間的完全代謝緩解無差異， 2年 OS 也無顯著差異 (88.7% vs 88.6%)，但這可能原因在于隨訪較短和隨后的有效治療，然而未來仍需要隨訪更充分的研究來闡明 pola-R-CHP 在不同亞組中的不同效果。

II 期 CAVALLI 研究（表1中的[16]）評(píng)估了選擇性 BCL-2 抑制劑維奈克拉加入R-CHOP，尤其是在 BCL-2 過表達(dá)的預(yù)后不良人群中。雖然這是一項(xiàng)單臂非隨機(jī)研究，作者仍將結(jié)果與 GOYA 研究中匹配的 R-CHOP 對照進(jìn)行比較。本研究的主要終點(diǎn) PET 完全緩解 (CR) 率，整體患者為69%，BCL-2患者為64%，雙表達(dá)患者為66%；與 GOYA 隊(duì)列相似。有趣的是在總體人群中，與匹配的 GOYA 對照相比，CAVALLI研究中2年PFS（次要終點(diǎn)）增加，這主要是由 BCL-2 過表達(dá)患者所驅(qū)動(dòng) (78% vs 62%；HR= 0.55)，表明 維奈克拉誘導(dǎo)的緩解更深且更持久。此外加入維奈克拉導(dǎo)致血液學(xué)毒性和感染率升高，但這些并未轉(zhuǎn)化為毒性死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，且CAVALLI中 R-CHOP 的劑量強(qiáng)度維持在與 GOYA 相似的水平。所以這項(xiàng)研究為在進(jìn)一步的 III 期研究中探索這種組合提供了理由。

最后，有許多藥物在標(biāo)準(zhǔn) R-CHOP 誘導(dǎo)后作為維持治療進(jìn)行了研究，但結(jié)果并不令人滿意。在 NHL13 研究中，利妥昔單抗維持治療未延長EFS、PFS或OS，在 Prelude 研究中使用PKCβ 抑制劑 Enzastaurin 和 PILLAR-2 研究中使用依維莫司也獲得了相似的結(jié)果。但在 REMARC 研究（表1中的[20]）中，來那度胺維持治療24個(gè)月可顯著延長老年（60-80歲）患者的PFS（來那度胺維持治療組中位PFS未達(dá)到，安慰劑組為58.9個(gè)月 [HR= 0.708）。該結(jié)果在所有分析的亞組中一致，但未見OS 改善。這是第一項(xiàng)顯示維持治療可延長 R-CHOP 治療緩解后 DLBCL 患者 PFS 的隨機(jī)研究。

挽救化療和ASCT

目前R-CHOP后 R/R 的 DLBCL 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療策略以鉑類藥物化療和HDC-ASCT為代表。ASCT的作用于1995年首次評(píng)估，當(dāng)時(shí) PARMA 研究證實(shí)，2個(gè)周期的挽救化療（DHAP–地塞米松、高劑量阿糖胞苷和順鉑）后HDC（BEAC–卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和環(huán)磷酰胺）聯(lián)合ASCT，與6個(gè)周期 DHAP 相比可改善EFS和OS。

隨后幾項(xiàng)研究致力于改善移植結(jié)局，主要是修改挽救或預(yù)處理方案。在 III 期 CORAL 研究 中，與 R-DHAP 相比R-ICE（利妥昔單抗、異環(huán)磷酰胺依托泊苷和卡鉑）挽救治療方案的緩解率相似 (62.8% vs 63.5%)，EFS（3年時(shí)26% vs 35%）或OS（3年時(shí)47% vs 51%）也無顯著差異；該試驗(yàn)還包括二次隨機(jī)，在使用BEAM（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法侖）預(yù)處理后ASCT然后隨機(jī)至利妥昔單抗或安慰劑維持治療，然而結(jié)局無差異。由于該數(shù)據(jù)，不建議在 ASCT 后進(jìn)行利妥昔單抗維持治療。

NCIC-CTG LY研究中也觀察到相似的結(jié)果，GDP（吉西他濱、地塞米松和順鉑）與 DHAP 相比緩解率相似 (45.2% vs 44%)，EFS和 OS 也無差異，但毒性更低。這些研究還強(qiáng)調(diào)了該背景下影響緩解率的最相關(guān)預(yù)后因素。在 CORAL 研究中，診斷后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)時(shí) aa-IPI 評(píng)分 (saaIPI) >1和既往利妥昔單抗治療與預(yù)后較差相關(guān)；CORAL 研究的回顧性分析也證實(shí)了 COO 狀態(tài)的預(yù)后價(jià)值：GCB樣 DLBCL 對 R-DHAP 的緩解率似乎優(yōu)于R-ICE。因此上述方案的結(jié)果相似，挽救治療的選擇應(yīng)考慮合并癥、臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)和病理學(xué)特征，首選R-DHAP，尤其是GCB 樣 DLBCL。

盡管沒有預(yù)處理方案被證明更優(yōu)，但通常首選BEAM。利妥昔單抗也可納入預(yù)處理方案，但未顯示明顯獲益。

如前所述，影響移植后結(jié)局的最重要因素是對一線治療和挽救治療方案的反應(yīng)。例如 CORAL 研究中，診斷后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者中僅46%對挽救治療有反應(yīng)，而12個(gè)月后復(fù)發(fā)的患者中88%有反應(yīng)；這種不同的緩解率也反映在EFS的較大差異（3年時(shí)分別為23%和64%）。此外，CORAL和 NCIC-CTG LY.12研究中只有一半的患者接受了ASCT，這主要是由于挽救治療方案失敗。與之相似的是，在 PET 時(shí)代，多項(xiàng)研究表明移植前未達(dá)到 PET 陰性狀態(tài)的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高。

總而言之，ASCT在遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)和化療敏感R/R DLBCL患者的治療中仍具有主要作用，然而診斷后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者與移植時(shí)未達(dá)到 PET 陰性 CR 的患者一樣，需要新的策略。

CAR-T療法

R-CHOP 治療失敗、不適合移植或?qū)?/span>HDC-ASCT 復(fù)發(fā)/難治的 DLBCL 患者標(biāo)準(zhǔn)化療下預(yù)后極為不佳，而CAR-T 是治療包括 DLBCL 在內(nèi)的 B 細(xì)胞惡性腫瘤的有效方法?？?CD19 CAR-T療法包括清淋化療（通?；诜_(dá)拉濱加環(huán)磷酰胺或苯達(dá)莫司?。S后進(jìn)行單次 CAR-T 輸注。目前有三種 CAR-T 產(chǎn)品可用于 DLBCL 治療：Axicabtagene ciloleucel (Axi-cel)、Tisagenlecleucel (Tisa-cel) 和Lisocabtagene maraleucel (Liso-cel)，其特點(diǎn)是療效相似，但結(jié)構(gòu)差異主要來源于不同的共刺激結(jié)構(gòu)域（Axi-cel為CD28，Tisa-cel 和 Liso-cel 為4-1BB及Liso-cel獨(dú)特的CD4+/CD8+平衡比值。在3項(xiàng)關(guān)鍵性研究ZUMA-1 (Axi-cel)、JULIET (Tisa-cel) 和 TRANSCEND NHL 001 (Liso-cel) 中，3種產(chǎn)品在既往≥2線治療后的 DLBCL R/R 方面均表現(xiàn)出較高療效：不同研究中 ORR 范圍為52-83%，CR為40%-58%，中位 PFS 為5.9個(gè)月至NR，DOR為11-23個(gè)月。但CAR-T的特殊毒性（如CRS和神經(jīng)毒性）也值得關(guān)注，在 ZUMA-1 中93%的患者（11% ≥3級(jí)）、JULIET中93%的患者（21% ≥3級(jí)）和 TRANSCEND NHL 001 中42%的患者（2% ≥3級(jí)）發(fā)生CRS，而ZUMA-1 中64%的患者（32% ≥3級(jí)）、JULIET中58%的患者（12% ≥3級(jí)）和 TRANSCEND NHL 001 中30%的患者（10%≥3級(jí)）發(fā)生神經(jīng)毒性。目前認(rèn)為CAR-T 是 R/R DLBCL 三線治療的金標(biāo)準(zhǔn)，來自美國和歐洲的真實(shí)世界數(shù)據(jù)也證實(shí)了其療效。

CAR-T在二線治療

CAR-T 在三線治療的令人印象深刻的結(jié)果促使人們測試它們作為難治性 DLBCL 的二線治療。已經(jīng)有三項(xiàng)大型隨機(jī) III 期研究在一線治療無反應(yīng)或在12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的難治性 DLBCL 患者中比較三種 CAR-T 產(chǎn)品和挽救性鉑類藥物化療后HDC-ASCT（標(biāo)準(zhǔn)治療，SOC）。ZUMA-7研究(Axi-cel vs. SOC) 和 TRANSFORM 研究(Liso-cel vs. SOC) 分別隨機(jī)分配了359例和194例患者，證明了兩種 CAR-T 產(chǎn)品較SOC的優(yōu)效性，包括治療緩解（CR 65% vs. 32%和66% vs.39%）和生存期（中位 EFS 分別為8.2個(gè)月vs. 2個(gè)月，10.2個(gè)月vs. 3.1個(gè)月）[41,42]。然而BELINDA 研究未觀察到 Tisa-cel 和 SOC 之間的差異CR 28.4 vs.27.5%，中位 EFS 均為3個(gè)月）。上述研究的結(jié)果差異可部分解釋為研究設(shè)計(jì)的一些差異，包括 ZUMA-7 不允許橋接治療，其可能選擇了疾病侵襲性較低的患者，此外相較于ZUMA-7研究的13天， BELINDA 研究中的 CAR-T 生產(chǎn)時(shí)間更長 [美國為23.5天，非美國國家為28天]。此外有趣的是，在3項(xiàng)研究中，入組了>75歲的患者（ZUMA-7中最大年齡為81歲，BELINDA中為79歲，TRANSFORM中2例 >75歲）。ZUMA-7 的積極結(jié)果為 DLBCL 確立了新的療法突破，Axicel成為首個(gè) FDA 批準(zhǔn)的用于一線治療無效或12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的患者的 CAR-T 產(chǎn)品。

CAR-T治療失敗的機(jī)制

超過1/3的 R/R DLBCL 患者可通過 CAR-T 治療治愈，然而其中相當(dāng)一部分患者仍會(huì)復(fù)發(fā)且結(jié)局較差。已知的CAR-T治療失敗原因與患者和疾病特征、CAR-T產(chǎn)品的特征和腫瘤細(xì)胞逃逸機(jī)制有關(guān)。

輸注前因素在 CAR-T 療效中起關(guān)鍵作用，細(xì)胞產(chǎn)品的生成需要足夠的絕對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和較長的生產(chǎn)時(shí)間（某些情況下可達(dá)115天）。第一個(gè)輸注前因素主要表現(xiàn)為既往治療的數(shù)量，CAR-T 治療逐漸移至二線治療可以克服這一問題，正如ZUMA7、BELINDA和 TRANSFORM 研究所示，或最終移至一線治療，正如 ZUMA-12 研究設(shè)計(jì)所示 Axi-cel 作為高危 DLBCL 患者一線治療的一部分）。第二個(gè)輸注前因素在于患有高度增殖性疾病這一限制因素。為了克服這一弱點(diǎn)，未來幾年生產(chǎn) CAR-T 更快的方案正在走向臨床。

產(chǎn)品特征的差異也可能影響其抗腫瘤活性，CAR-T 療法的療效受細(xì)胞產(chǎn)品表型組成的影響。與 T 細(xì)胞表型分化程度較高的產(chǎn)品相比，中央記憶 T 細(xì)胞富集的 CAR-T 產(chǎn)品具有更高的細(xì)胞毒活性。

CAR-T 失敗的另一個(gè)機(jī)制與其功能障礙和殺傷潛力的降低有關(guān)。該因素可能與工程 T 細(xì)胞的內(nèi)在功能障礙或暴露于免疫抑制性腫瘤微環(huán)境有關(guān)；微環(huán)境中的檢查點(diǎn)抑制劑和抗炎分子會(huì)導(dǎo)致 CAR-T 耗竭，而它是臨床結(jié)局的主要決定因素之一

CAR-T 失敗的最后一個(gè)原因與異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞逃逸機(jī)制有關(guān)，其中最廣為人知的是抗原丟失。CAR-T 對靶抗原的選擇壓力可導(dǎo)致抗原本身的表達(dá)缺失，超過2/3的急性淋巴細(xì)胞白血病患者接受抗 CD19 CAR-T 治療后發(fā)生CD19陰性疾病復(fù)發(fā)；這種現(xiàn)象在淋巴瘤中定義較少，直到 Neelapu 等研究顯示，高達(dá)30%接受 Axi-cel 治療的 NHL 復(fù)發(fā)時(shí)為 CD19 陰性。腫瘤細(xì)胞“譜系轉(zhuǎn)換”（ lineage switch）是另一個(gè)耐人尋味的事件，可導(dǎo)致 CAR-T 失敗，它表現(xiàn)為腫瘤在不同細(xì)胞系中的表型變化，以避免 CAR-T 療法的選擇壓力。Zhang 等人2020年在BLOOD的一篇報(bào)告中便描述了套細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)分化至低分化肉瘤。

CAR-T時(shí)代的異基因干細(xì)胞移植

異基因造血干細(xì)胞移植 (allo-HSCT) 是首個(gè)確立過繼細(xì)胞療法在治愈血液系統(tǒng)惡性腫瘤中作用的治療手段。Allo-HSCT 利用供者細(xì)胞識(shí)別腫瘤抗原和產(chǎn)生有效免疫應(yīng)答的能力，被認(rèn)為是 DLCBL 的潛在治愈性手段，尤其是ASCT 后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的既往重度預(yù)治療的患者。

EBMT) 分析了1997年至2006年在既往 ASCT 后接受 allo-HSCT 的101例 DLBCL 患者，證實(shí)了 allo-HSCT 在具有挑戰(zhàn)性的預(yù)治療患者隊(duì)列中的重要作用，3年非復(fù)發(fā)死亡率 (NRM) 為28.2%，3年 PFS 為41.7%，3年 OS 為53.8%。該分析還顯示，ASCT后復(fù)發(fā)時(shí)間超過12個(gè)月的患者 PFS 更長；但本研究顯示不同預(yù)處理方案之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。目前在缺乏前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)的情況下，清髓性預(yù)處理 (MAC) 或降低強(qiáng)度預(yù)處理 (RIC) 仍是可能的替代選擇，而MAC似乎與較低的復(fù)發(fā)率相關(guān)，但與較高的 NRM 發(fā)生率相關(guān)；腫瘤負(fù)荷高且對挽救治療反應(yīng)不完全的侵襲性疾病很可能應(yīng)首選 MAC。

即使 allo-HSCT 能為部分難治患者提供持久的疾病控制，但對該方案的一些擔(dān)憂仍未完全解決。事實(shí)上，感染率和移植物抗宿主病 (GVHD) 可影響allo-HSCT 后的 NRM 和生活質(zhì)量。

近年來，CAR-T細(xì)胞療法徹底改變了 DLBCL 細(xì)胞治療選擇的格局，為 ASCT 后復(fù)發(fā)且既往接受過多線治療的患者提供了一種突出的替代細(xì)胞免疫治療。CAR-T 細(xì)胞還克服了 allo-HSCT 的部分典型問題，例如CAR-T細(xì)胞在輸注前不需要控制疾病，這與 allo-HSCT不一樣。

然而allo-HSCT仍可發(fā)揮作用，尤其是在 CAR-T 細(xì)胞治療后失敗的患者中。此外如果CAR-T 細(xì)胞不適合[例如無法進(jìn)行單采的患者（即血細(xì)胞減少患者）或 CAR-T 細(xì)胞不可用的地區(qū)]，應(yīng)建議進(jìn)行 allo-HSCT

未來allo-HSCT也可用作 CAR-T 細(xì)胞治療后的鞏固治療以改善結(jié)局，尤其是在預(yù)后特別差或未達(dá)到 CR 的患者中，因此與細(xì)胞治療團(tuán)隊(duì)嚴(yán)格合作，對于早期識(shí)別可能從allo-HSCT中獲益的患者至關(guān)重要。

此外allo-HSCT時(shí)應(yīng)盡量減少 NRM 和毒性，從而實(shí)現(xiàn)allo-HSCT轉(zhuǎn)換為更安全的平臺(tái)而納入其他細(xì)胞療法（不僅包括 CAR-T 細(xì)胞，還包括供者淋巴細(xì)胞輸注），以達(dá)到越來越好的疾病控制。

CAR-T之外的新型挽救治療

除 CAR-T 外，其他有前景的藥物也正在成為 R/R DLBCL 的治療選擇（表2）。

Tafasitamab+來那度胺

Tafasitamab 是一種 Fc 增強(qiáng)的人源化抗CD19單抗，在 B 細(xì)胞惡性腫瘤中表現(xiàn)出活性，并與來那度胺具有協(xié)同效應(yīng)，來那度胺能夠增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的、抗體依賴性的細(xì)胞毒（圖2）。II 期多中心單臂 L-MIND 研究（表2中的[56]）在不適合移植的R/R DLBCL 中評(píng)估了tafasitamab + 來那度胺 (tafa + LEN) 聯(lián)合治療。該療程包括tafasitamab + 來那度胺最長12個(gè)月，隨后 tafasitamab 單藥治療直至疾病進(jìn)展。該方案非常高效，ORR為61% (CR 43%)，中位緩解持續(xù)時(shí)間為21.7個(gè)月且毒性特征合理?；谠摻Y(jié)果，2020年tafasitamab聯(lián)合來那度胺獲得FDA和EMA加速批準(zhǔn)用于治療不適合移植的R/R DLBCL。

一項(xiàng)觀察性回顧性研究 RE-MIND2，比較了 L-MIND 研究與接受NCCN 和 ESMO 推薦的療法治療不適合移植的 R/R DLBCL 匹配患者人群的患者結(jié)局。在基于傾向性評(píng)分的1:1匹配分析中，相對于polatuzumab vedotin +利妥昔單抗和苯達(dá)莫司汀 (Pola-BR) 以及利妥昔單抗+來那度胺 (R2) ，tafa+ LEN顯示出更好的 OS 和 ORR，并且結(jié)局與抗 CD19 CAR-T 相當(dāng)，從而評(píng)論了其在 R/R DLBCL 背景下的高效，但其缺陷在于回顧性對照。

雙特異性抗體

雙特異性抗體 (BsAb) 是識(shí)別兩種特異性抗原或表位的單抗，可使自體 T 細(xì)胞重定向?qū)鼓[瘤細(xì)胞（圖3）。最近已有多個(gè)不同抗 CD20 BsAbs 在R/R DLBCL 進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示即使在多難治性患者中也具有良好的活性，并且安全性可控，表現(xiàn)為CRS和神經(jīng)毒性事件的發(fā)生率較低，多為1-2級(jí)。

Mosunetuzumab 是一種全長全人源化IgG1 BsAb，可靶向 T 細(xì)胞和 CD20 陽性 B-NHL 細(xì)胞上的CD3。治療R/R 惰性和侵襲性 BNHL 隊(duì)列的劑量遞增 I/Ib 期研究的最終結(jié)果顯示，在所有藥物劑量下，侵襲性 BNHL 亞組的 ORR 為34.9% (19.4% CR)，所有緩解者的緩解持續(xù)時(shí)間 (DOR) 為16.8個(gè)月，其中CR患者為20.4個(gè)月。結(jié)果有前景且毒性可耐受，無劑量限制性毒性，CRS為27.3%且僅有1%為3級(jí)，4.1%的3級(jí)神經(jīng)毒性事件；研究的擴(kuò)展部分仍在進(jìn)行中。

Glofitamab 是另一種 CD3 x CD20 BsAbs，其特征為2:1結(jié)構(gòu)，由靶向 CD20 抗原的兩個(gè)片段和單個(gè) CD3 結(jié)合片段組成。其在奧妥珠單抗(1000 mg) 單次給藥之前給藥，目的是減少成熟循環(huán) B 細(xì)胞并盡可能減少全身細(xì)胞因子釋放綜合征。在包含不同強(qiáng)化預(yù)治療 B-NHL 亞型的 I 期試驗(yàn)中，在 R/R DLBCL 中觀察到相當(dāng)好的療效：中位觀察期27.4個(gè)月，全球的ORR 為41.1% (CR 28.8%)，≥10 mg劑量組的ORR為55%(CR 42.1%)，中位 DOR 為5.5個(gè)月，達(dá)到 CR 的患者中位DOR未達(dá)到。Glofitamab 治療155例 R/R DLBCL 的關(guān)鍵 II 期擴(kuò)展結(jié)果顯示其持久緩解，ORR為51.6% (CR 39.4%)，中位 DOR 為12.6個(gè)月（患者接受了大量預(yù)治療，155例患者中有52例既往 CAR-T 治療失?。?。

Epcoritamab(GEN3013) 是第一種皮下CD3 x CD20 BsAb，其結(jié)合 CD20 抗原的表位不同于最常見的抗 CD20 單克隆抗體。其安全性可控，59%的 CRS 事件為1-2級(jí)，且對 R/R B-NHL 具有顯著活性，包括全劑量 (12-60 mg) 下多發(fā)難治DLBCL（中位既往治療次數(shù)為3）的 ORR為68% (45% CR)和最終推薦劑量（48 mg）下的ORR 88%  (38% CR)。關(guān)鍵研究 (EPCORE NHL 1)的II 期 DLBCL 擴(kuò)展隊(duì)列的最新數(shù)據(jù)證實(shí)了 Epcoritamab 在 R/R DLBCL 中的活性：157例入組患者（61/157例 R/R于CAR-T）中ORR達(dá)63% (39% CR)，中位 DOR 為12個(gè)月。

R/R NHL正中在研究的其他 CD3 x CD20 BsAbs 包括 odronextamab 和Plamotamab，其早期研究數(shù)據(jù)令人鼓舞。Plamotamab 的研究仍為初步研究，但odronextamab在一項(xiàng) I 期劑量遞增研究中顯示對 R/R B-NHL 的持久緩解，尤其是當(dāng)以>80 mg 的劑量給藥時(shí)，既往未接受過 CAR-T 治療的 DLBCL 亞組的 ORR 為60% （CR 60%），而對CAR-T R/R的患者的 ORR 為33.3% （CR 23.8%），中位 DOR 分別為10.3個(gè)月和2.8個(gè)月。odronextamab I 期研究的數(shù)據(jù)促使開展了 R/R B-NHL 的全球 II 期試驗(yàn)，目前正在進(jìn)行中。

抗體藥物偶聯(lián)物

R/R DLBCL 中有兩種ADC在發(fā)揮主要作用。

Polatuzumab vedotin：Polatuzumab vedotin單藥治療B-NHLs 具有一定療效其耐受性良好，神經(jīng)毒性是主要的治療后出現(xiàn)的不良事件。在Sehn 等進(jìn)行的 II 期隨機(jī)研究中，polatuzumab vedotin聯(lián)合利妥昔單抗和苯達(dá)莫司汀 (pola-BR) 較標(biāo)準(zhǔn) BR療效更好，包括緩解 (CR 40% vs. 17.5%) 和長期生存率（中位隨訪22.3個(gè)月；中位PFS 9.2 vs. 3.7個(gè)月，HR= 0.36；中位OS 12.4 vs. 4.7個(gè)月，HR= 0.42）。這些結(jié)果導(dǎo)致 FDA 和 EMA 批準(zhǔn) pola-BR 方案用于治療不適合移植的R/R DLBCL。在最近發(fā)表的更新分析中，增加了106例接受 pola-BR 治療的 R/R DLBCL 患者的擴(kuò)展隊(duì)列，方案證實(shí)了其療效，達(dá)到38.7%的 CR 和持續(xù)生存率，但PFS 率降低：中位 PFS 為6.6個(gè)月，中位 OS 為12.5個(gè)月。pola-BR 治療 R/R DLBCL 的真實(shí)數(shù)據(jù)緩解率相似，ORR范圍為48%-60%，但 PFS 更短（3-5.6個(gè)月）。在 pola-BR 積極結(jié)果的驅(qū)動(dòng)下，幾項(xiàng)試驗(yàn)正在研究 polatuzumab 聯(lián)合其他化學(xué)免疫治療方案（如利妥昔單抗 + 異環(huán)磷酰胺、卡鉑和依托泊苷 (polaR-ICE)）作為適合移植患者 ASCT 前挽救治療的療效，以及比較polatuzumab + 利妥昔單抗，比較吉西他濱 + 奧沙利鉑 (pola-R-GemOx) 對比 R-GemOx治療不適合移植的 R/R DLBCL 的 III 期研究POLARGO。

Loncastuximab tesirine：

Loncastuximab tesirine 由人源化抗 CD19單抗與吡咯苯二氮卓二聚體細(xì)胞毒性烷化劑 tesirine(SG3199) 組成，在 I 期研究中表現(xiàn)出安全的毒性特征，基于多中心 II 期 LOTIS-2 試驗(yàn)的結(jié)果，其于2021年中獲得 FDA 加速批準(zhǔn)用于治療R/R DLBCL。在 LOTIS-2研究中，145例重度預(yù)治療 DLBCL 患者（中位既往治療線數(shù)為3）接受了 loncastuximab tesirine 靜脈給藥，每21天一次，最長持續(xù)1年或直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。ORR為48.3% (CR 24.1%)，9個(gè)月 DOR 為64%，中位 PFS 和 OS 分別為4.9個(gè)月和9.9個(gè)月。一項(xiàng)尚未招募的 I 期多臂研究將評(píng)估loncastuximab tesirine 聯(lián)合幾種化療或生物制劑（包括吉西他濱、來那度胺、polatuzumab vedotin或 PI3K 抑制劑umbralisib）治療 R/R B-NHL 的活性。為了提高其療效，R/R DLBCL 和套細(xì)胞淋巴瘤的2期單臂研究(LOTIS-3)也將 loncastuximab tesirine 與伊布替尼聯(lián)合使用；最近報(bào)告的前35例患者初步結(jié)果證實(shí)了ORR 改善57.1% (CR 34.3%)，但需要更多隨訪時(shí)間更長的數(shù)據(jù)來證實(shí)聯(lián)合治療是否優(yōu)于單藥治療。

早期采用免疫治療

創(chuàng)新療法（如tafa + LEN、BsAbs和CAR-T）治療 R/R DLBCL 的積極結(jié)果，促使人們嘗試將其引入一線治療。

在first-MIND Ib 期研究中，新診斷的 DLBCL 患者隨機(jī)接受tafa + R-CHOP或tafa + LEN + RCHOP治療。兩種聯(lián)合方案的毒性均可接受，與標(biāo)準(zhǔn) R-CHOP 方案的預(yù)期毒性相似。這促使啟動(dòng)一項(xiàng) III 期多中心隨機(jī)雙盲研究 (frontMIND)，以比較 R-CHOP 與三聯(lián)方案tafa + LEN + R-CHOP治療未經(jīng)治療的高危 DLBCL 的安全性和療效，該研究正在進(jìn)行中。

在 CD3xCD20 BsAbs 領(lǐng)域，許多藥物正在一線研究中加入標(biāo)準(zhǔn) R-CHOP。在一項(xiàng)包含 R/R B-NHLs 和新診斷高危 DLBCL 的研究中，未經(jīng)治療的 DLBCL 亞群中有27例可評(píng)估患者，mosunetuzumab聯(lián)合 CHOP 的CRS可控（≤2級(jí)）且無神經(jīng)毒性，ORR為96% (CR 85%)。目前正在 I/II 期研究中探索mosunetuzumab作為R-CHOP一線后療效不理想（SD或PR）的 DLBCL 患者的鞏固治療，或莫司妥珠單抗+/-Polatuzumab vedotin作為不適合化學(xué)免疫治療的高齡/unfit患者的一線治療的療效。在對后項(xiàng)研究的初步分析中，mosunetuzumab單藥治療（B組）的結(jié)果良好，ORR為58%，CR為42%。目前正在 Ib 期研究 (NCT03467373) 中評(píng)估Glofitamab 聯(lián)合 R-CHOP 治療，包括 R/R B-NHL 和新診斷的DLBCL。DLBCL 隊(duì)列安全性導(dǎo)入期部分的非常初步的數(shù)據(jù)顯示了聯(lián)合治療的安全性，僅發(fā)生1例1級(jí) CRS 事件，未發(fā)生神經(jīng)毒性事件，在緩解可評(píng)估的患者中觀察到4/4例 CR。在一項(xiàng) I/II 期研究中，Epcoritamab聯(lián)合各種標(biāo)準(zhǔn)治療用于未經(jīng)治療和 R/R B-NHL 的安全性和療效正在進(jìn)行中，包括用于Epcoritamab+ R-CHOP聯(lián)合治療初治高危DLBCL 和Epcoritamab + Gemox聯(lián)合治療用于不適合移植或 CAR-T 失敗的 R/R DLBCL。少量（33例）未經(jīng)治療的高危 DLBCL 患者的初步數(shù)據(jù)顯示，Epcoritamab + R-CHOP聯(lián)合治療具有合理的毒性和令人鼓舞的抗淋巴瘤活性，52%的 CRS 均≤2級(jí)（除1例3級(jí)外），所有可評(píng)估患者（31例）均達(dá)到早期緩解 (ORR 100%，CMR 77%)；在27例 R/R DLBCL 患者中，初步顯示Epcortimab + Gemox安全（CRS 70%，除1例3級(jí)外均為1-2級(jí)）且療效良好 (ORR 92%，CMR 60%)。

基于抗 CD19 CAR-T在二線或≥三線R/R DLBCL 中的良好療效，該細(xì)胞療法已被納入高危DLBCL的早期治療階段。在 II 期 ZUMA-12研究中，高危DLBCL（定義為IPI≥3或雙打擊/三打擊）且在2個(gè)療程的抗 CD20-蒽環(huán)類藥物治療方案后中期PET呈陽性的患者給予 Axicabtagene ciloleucel治療。研究的初步數(shù)據(jù)顯示緩解快速且持久，ORR 89% (78% CR)、12個(gè)月PFS、EFS、DOR和 OS 分別為81%、73%、75%和91%，中位隨訪15.9個(gè)月中位PFS、EFS和DOR未達(dá)到。上述結(jié)果促使在高危DLBCL一線治療中使用 CAR-T的進(jìn)一步探索，這是基于一個(gè)假設(shè)，那就是既往治療較少以及免疫系統(tǒng)更強(qiáng)的患者獲益會(huì)增加。

精準(zhǔn)醫(yī)療和量身定制

目前認(rèn)為 DLBCL 是一種表型和遺傳異質(zhì)性疾病。起初根據(jù) COO 定義DLBCL為ABC、GCB和無法分類三種不同亞型，隨后在2016年世界衛(wèi)生組織淋巴腫瘤分類修訂版中得到認(rèn)可。最近基于全外顯子測序和結(jié)構(gòu)基因組異常的兩項(xiàng)獨(dú)立研究定義了兩種“分子學(xué)分類”，將 DLBCL 分為以可靶向基因改變?yōu)樘卣鞯膸追N亞型，從而為精準(zhǔn)醫(yī)療的新時(shí)代鋪平道路。在 Wilson等人最近的一項(xiàng)研究中，對 PHOENIX研究的非GCB DLBCL 患者進(jìn)行擴(kuò)展基因組分析，旨在確定對伊布替尼+ R-CHOP聯(lián)合治療有不同敏感性的分子學(xué)亞組。作者根據(jù) Schmitz等的分類對患者進(jìn)行分組，確定了MDC、BN2和 N1 分子學(xué)亞型的患者。定義為攜帶MYD88、CD79b或 NOTCH1 突變的 MDC 或 N1 的年輕受試者（年齡≤60歲）對伊布替尼更敏感，與標(biāo)準(zhǔn)組相比加用伊布替尼后結(jié)局顯著改善，兩種亞型的3年 EFS 分別為100%、42.9%和50%。在2021惡性淋巴瘤國際會(huì)議上公布了 Guidance-01 II 期研究的初步結(jié)果，在這項(xiàng)雄心勃勃的研究中，使用簡化的靶向測序工具將128例新診斷的 DLBCL 分為6個(gè)亞組，包括 Schmitz等先前曾描述的4個(gè)亞型（MCD樣、BN2樣、N1樣、EZB樣）、TP53突變和其他。患者隨后按1:1隨機(jī)接受標(biāo)準(zhǔn) R-CHOP 或R-CHOP + X治療，根據(jù)分子亞組調(diào)節(jié)加入的藥物：伊布替尼加入MCD 樣和 BN2 樣、去甲基化藥物地西他濱加入TP53 突變、tucidinostat（組蛋白去乙?；敢种苿┘尤?EZB 樣、來那度胺加入 N1 樣和其他。在分析時(shí)可評(píng)估的107例患者中，R-CHOP +X組的緩解率較高（CR：對比標(biāo)準(zhǔn)隊(duì)列分別為87%和66%），最終還帶來了PFS的改善（1年 PFS 分別為96%和79%，HR= 0.22）。盡管樣本量較小，但這項(xiàng)“概念驗(yàn)證性”研究可能提示量身定制的、基于機(jī)制的治療策略具有潛在獲益，并鼓勵(lì)在該方向上進(jìn)行進(jìn)一步研究。

結(jié)論

自 R-CHOP 引入以來，已有許多學(xué)者努力改善 DLBCL 的結(jié)局，尤其是過去十年中變化很大，R/R患者中新的治療改善了預(yù)期壽命。CAR-T的出現(xiàn)為化學(xué)免疫治療無效的患者打開了新時(shí)代的大門，如今已經(jīng)是R/R DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)3線治療，來自新研究的數(shù)據(jù)也允許它們作為難治性或早期復(fù)發(fā)患者的二線治療。對于不適合移植的 R/R患者，聯(lián)合 pola-BR 是一種新的選擇，可改善既往無有效替代治療患者的結(jié)局。最近新型藥物在治療無反應(yīng)患者方面顯示出令人印象深刻的結(jié)果，其中包括 FDA 和 EMA 已批準(zhǔn)用于 R/R患者的tafa + LEN聯(lián)合方案和 CD3 x CD20 BsAbs（它即使在重度預(yù)治療患者中也顯示出療效）。

然而從另一方面說，盡管許多研究旨在改善一線治療結(jié)局，但20年后標(biāo)準(zhǔn)治療仍以 R-CHOP 為代表。雖然R-CHOP + X有許多不同的組合，但解釋這一策略失敗的原因并不容易。基于過于簡單的亞組（GCB或ABC）靶向單個(gè)基因改變可能不夠療效，而導(dǎo)致淋巴瘤細(xì)胞通過其他途徑逃逸。事實(shí)上DLBCL更復(fù)雜且具有異質(zhì)性，正如最新的分子分類和在標(biāo)準(zhǔn) R 化療中添加多種新藥的新型組合所示，也許基于某特定突變的策略可能成功機(jī)會(huì)更大。然而最近有些事情開始發(fā)生變化，在 POLARIX 研究中，R-CHOP聯(lián)合X（即pola-R-CHP）首次顯示優(yōu)于R-CHOP，在 R-CHOP 基礎(chǔ)上加用維奈克拉的 II 期 CAVALLI 試驗(yàn)似乎可改善 BCL-2 過表達(dá)的預(yù)后不良亞組的結(jié)局。此外正在進(jìn)行的研究正在檢測早期使用免疫療法（First-MIND研究，tafa + LEN）聯(lián)合R-CHOP一線治療R/R 患者的療效，也包括數(shù)項(xiàng)加入CD3 x CD20 BsAbs 的研究，如mosunetuzumab、epcoritamab和 glofitamab。

未來DLBCL一線治療的真正突破可能表現(xiàn)為基于臨床和分子特征而采用量身定制的個(gè)體化策略。Wilson 等對 PHOENIX 研究的分子分析揭示了這一發(fā)現(xiàn)，更深入的是 Guidance-01 研究的初步結(jié)果提示了向這一方向的轉(zhuǎn)變。應(yīng)鼓勵(lì)進(jìn)一步探索采用基于分子學(xué)的治療策略，而將先進(jìn)的測序技術(shù)轉(zhuǎn)化為能夠捕獲不同遺傳學(xué)亞組相關(guān)標(biāo)簽的簡化平臺(tái)，可能是增加這一策略可行性的下一步。

鑒于目前新的生物制劑和創(chuàng)新組合的動(dòng)態(tài)格局，作者將2022年治療 DLBCL 的可能策略總結(jié)于圖4，但是正如一首著名歌曲所說“這是一個(gè)變革的時(shí)代”（ “the times they are a-changing”），這一策略可能需要在不久的將來隨著正在進(jìn)行的研究發(fā)表結(jié)果而進(jìn)行更新。

參考文獻(xiàn)

Stefano Poletto,et al. Treatment strategies for patients with diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Treat Rev . 2022 Jul 31;110:102443. doi: 10.1016/j.ctrv.2022.102443.